Za první impuls k založení Milevského muzea můžeme pokládat provolání Okresního sdružení dorostu československého venkova z roku 1913. Tento dokument, pod nímž je podepsán učitel Josef Gottwald, referent muzejní komise, vybízel občany ke sbírání starých předmětů a dokumentů pro budoucí muzeum. Skutečně se nějaké dary pro muzeum sešly. Ale musely být prozatímně uloženy v budově Okresní hospodářské záložny, protože jiné prostory zatím nebyly k dispozici. V průběhu první světové války se většina těchto předmětů ztratila neznámo kam, zbyl pouze starý pluh.
Z roku 1913 existuje také přípis Okresního hejtmanství v Táboře, adresovaný Městské radě v Milevsku. Táborské hejtmanství žádá městskou radu, aby převzala alespoň ty nejdůležitější fragmenty starého kostelíka sv. Mikuláše v Sepekově a umístila je v chystaném novém muzeu. Na dokument je poznámka, že tato žádost byla dne 14. 1. 1914 vzata městskou radou na vědomí.
Poté se nad chystaným muzeem na dlouhý čas opět zavřela voda. Z mezidobí let 1914 – 1924 nemáme žádné zprávy o tom, co se dělo se sbírkami. Až teprve ze spisu Okresní politické správy v Milevsku, zaslaného 4. listopadu 1924 zdejšímu Osvětovému svazu a městské radě, se dozvídáme, že okresní hejtmanství znovu doporučovalo městské radě v Milevsku založení muzea. Počátkem dvacátých let prosazoval založení zdejšího muzea také učitel Štěpán Dvořák, po jehož předčasné smrti roku 1923 převzal právě některé jím shromážděné předměty sepekovský farář P. Egon Maur, který je později uveden u mnoha předmětů muzea jako jejich dárce.
Od listopadu 1924 až do března 1926 opět veškeré zprávy o budoucím muzeu mlčí. Až teprve počátkem roku 1926 došlo k založení muzejního spolku, jehož stanovy byly schváleny zemskou politickou správou. Ustavující valná hromada muzejního spolku se konala 21. 1. 1927 za přítomnosti devíti budoucích členů. Vznik muzejního spolku byl však spíše formální a po dalších sedm let toto sdružení nevyvíjelo žádnou aktivitu. Až teprve roku 1934 došlo k významnému oživení činnosti, kde se v akcích spolku začali angažovat zdejší školní inspektor Václav Levý a Josef Hofman. Nevelké muzejní sbírky byly uspořádány novým správcem panem Ždichyncem a 29. srpna 1937 se obyvatelé Milevska konečně dočkali otevření svého muzea, které bylo umístěno ve čtyřech přízemních místnostech zdejší radnice.
Leč sláva nového muzea netrvala dlouho. Už v listopadu 1939 musely být muzejní expozice na příkaz protektorátních úřadů sestěhovány do dvou místností, takže namísto muzea se jednalo spíše jen o skladiště. Až v červenci 1947 byly obě místnosti nově uspořádány a došlo k zpřístupnění muzejních sbírek. Muzeum bylo otevřeno pro veřejnost každou neděli, vždy od 10 – 11 hodin. I tak však bylo zřejmé, že se stále jedná o pouhé provizorium.
Zásadní změna nastala až roku 1949, kdy se muzeum nastěhovalo do barokní prelatury premonstrátského kláštera na prvním nádvoří. Po zrušení muzejního spolku převzal sbírky roku 1951 Místní národní výbor a později Okresní národní výbor v Milevsku. V 50. letech se správci muzea postupně několikrát vystřídali, v letech 1951-53, 1957-59 a od roku 1964 spravoval muzeum archivář Karel Dolista, 1954-57 profesor Cihla, 1959-62 Karel Dvořáček a mezi léty 1962-164 spravoval muzeum regionální historik Josef Kytka. Roku 1960 se pak muzeum opět stalo městským muzeem, když byl zrušen okres Milevsko.
V 70. letech bylo muzeum po několik let dlouhodobě uzavřeno a teprve v květnu 1975 po nutných adaptacích a rozšíření výstavních prostor bylo zpřístupněno veřejnosti. Městský národní výbor vydal 1. 8. 1975 statut Milevského muzea. Od té doby nese naše muzeum jméno Milevské muzeum. Až do roku 1990 byl jeho ředitelem pan Jiří Frey z Písku, po něm převzala tuto funkci v lednu 1991 Mgr. Věra Englichová, která zde působila do ledna 2000. Po jejím odchodu byla dočasně pověřena řízením pracovnice muzea paní Helena Pohořálková a v květnu 2000 nastoupila do funkce ředitelky PhDr. Marie Špačková, dosavadní ředitelka městského muzea v Ústí nad Orlicí. Ta působila v Milevsku do února 2004, pak muzeum dočasně řídil památkář Jiří Hladký a poté převzal od 1. července 2004 funkci ředitele Vladimír Šindelář, dosavadní správce fondu militárií.
Na počátku roku 2013 skončila jedna kapitola dosavadního života muzea, to když se Milevské muzeum muselo vystěhovat z dosavadních prostor prelatury na prvním nádvoří kláštera. Nově je nyní umístěno na druhém nádvoří, do opravené budovy z roku 1768, kde kdysi bývaly byty úředníků klášterní správy. Zde vznikly nové expozice, které byly slavnostně zpřístupněny dne 1. června 2013.
